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| 島田 和幸氏 （司会） 自治医科大学 循環器内科教授/ 附属病院長 |
石光 俊彦氏 獨協医科大学 循環器内科教授 |
梅村 敏氏 横浜市立大学大学院 医学研究科 病態制御内科学教授 |
筒井 裕之氏 北海道大学大学院 医学研究科 循環病態内科学教授 |
小室 一成氏 千葉大学大学院 医学研究院 循環病態医科学教授/ 大阪大学大学院 医学系研究科 循環器内科学教授 |
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| （発言順） | ||||||||
本年に入って、我が国のエビデンスが盛り込まれた高血圧治療ガイドライン（JSH）2009が出版された。同ガイドラインでは少量利尿薬の積極的併用が推奨されており、合剤に関しても記述されているが、折しもARBディオバン®とヒドロクロロチアジド（HCTZ）の合剤であるコディオ®配合錠が承認され一般臨床の場で使用可能となった。これを機に、高血圧研究・診療のスペシャリストの間でJSH2009のポイントとなる箇所を取り上げ討論していただくと同時に、コディオ®配合錠に対しても焦点を当てていただいた。
島田 先頃、日本高血圧学会よりJSH2009が出版になりました。また機を同じくしてディオバン®とHCTZの合剤であるコディオ®配合錠が承認され、使用できるようになりました。本日はJSH2009とコディオ®配合錠の話題を取り上げたいと思います。まずJSH2009についてですが、石光先生、どのような部分に興味をお持ちになりましたか？
石光 「血圧測定と臨床評価」、「特殊条件下高血圧の治療（血圧日内変動に基づく高血圧）」において、仮面高血圧など診察室外血圧の記述が充実していることに、まず注目しました。今後はますます家庭血圧測定が重要になるのではないかと感じました。
島田 もはや診察室血圧だけでは対処できなくなったという現状があると思います。梅村先生、いかがですか？
梅村 確かに仮面高血圧などの箇所は、前回のガイドライン以上に詳しく書かれています。これは極めて重要なことですが、残念なことにまだエビデンスが十分ではありません。ただ、24時間自由行動下血圧測定（ABPM）が保険適用になりましたから、白衣高血圧に限らず仮面高血圧でも、今後、重要な情報が得られるのではないかと思います。
島田 白衣高血圧は診察室で、仮面高血圧は家庭で高血圧を呈するわけですが、そうした患者さんでは交感神経系の亢進が認められるとの報告があります。白衣高血圧や仮面高血圧は予後不良であることを示唆するものかもしれません。
筒井 白衣高血圧の定義は診察室血圧が140/90mmHg以上でかつ家庭血圧は135/ 85mmHg未満、一方、仮面高血圧は診察室血圧が140/90mmHg未満でかつ家庭血圧は135/85mmHg以上となっています。いずれも135/85mmHgで線を引いているわけですね。
小室 要するに家庭血圧は診察室血圧から5mmHgを引いたものということですね。
梅村 降圧目標も、若年者・中年者、高齢者、糖尿病・慢性腎臓病（CKD）・心筋梗塞後患者、脳血管障害患者ともに、各々の診察室血圧から5mmHgを引いたものになっています（表1）。分かりやすくて良いですが、あまり根拠はないように思います。
島田 エビデンスがないことは絶対に書かないとなると、ガイドライン作成そのものが難しくなります。専門家のコンセンサスに基づいた判断も盛り込むというスタンスも必要ということですね。
島田 今回、リスク層別化には正常高値血圧も加わりました。
梅村 欧州高血圧学会（ESH）-欧州心臓病学会（ESC）高血圧管理ガイドライン2007と比較しても簡便で使いやすいと思います。しかし、「初診時の高血圧管理計画」のフローチャートでは、「正常高値血圧の高リスク群では生活習慣の修正から開始し、目標血圧に達しない場合に降圧薬治療を考慮する」との但し書きが付けられています。
島田 正常高値血圧例に安易に降圧薬が使われることを懸念した上での但し書きでしょうね。しかし、例えばARB、ACE阻害薬などのRA系阻害薬では、必ずしも血圧に依存しない臓器保護効果の可能性が大規模臨床試験で示されているわけですから、正常高値血圧例に対してそうした降圧薬がもたらすメリットへの期待もあると思います。
梅村 確かに、「主要降圧薬の積極的適応」では、特にRA系阻害薬のウェイトが大きくなっています（図1）。
筒井 心房細動（予防）・メタボリックシンドローム・蛋白尿が今回新たに加わりましたが、いずれもRA系阻害薬が推奨されていることが注目されます。
梅村 心房細動（予防）も含めたことは良かったと思います。
小室 RA系阻害薬には大規模臨床試験で心房細動予防のエビデンスがありますからね。
島田 いずれにせよ、積極的適応に挙がっているような病態では、血圧が低くてもリスクに対する影響はかなり大きいのです。そういった発想が大事であると思います。
梅村 血圧だけでなくリスクに目をむけるということですね。
島田 ESH-ESC高血圧管理ガイドライン2007のリスク層別化の図には、正常血圧から正常高値血圧そしてI度高血圧にかけて点線が入っており、「点線は、心血管リスク次第で高血圧の定義がいかに変動するかを意味する」との但し書きが付いています。つまり血圧だけではなくリスクを軽減することが重要である、だからこそリスク層別化だというわけですね。
島田 今回新たに、心筋梗塞後患者の降圧目標値が設定され、糖尿病・CKD患者と同様、130/80mmHg未満になりました。
小室 心筋梗塞の再発予防には、リモデリング抑制という点からも、降圧が非常に重要なのです。今回、このような降圧目標が設定されたことは、心筋梗塞の再発予防における降圧の重要性に対する認識が広まるという点でも非常に良いことだと思います。
筒井 対象を冠動脈疾患全体にするかどうかは議論があったようですね。冠動脈疾患全体というと、実地臨床では診断が難しい場合もあり、診断がより明確で、リスクもより高いということで、心筋梗塞後に限定することで落ち着いたようです。
石光 降圧目標のうち拡張期血圧は80mmHg未満とのことですが、Jカーブ現象などの問題はないのでしょうか？
小室 冠動脈疾患を伴った高血圧患者における過度の拡張期血圧低下が心筋梗塞による死亡率を増やすというJカーブ現象に関しては、まだ論争にはっきりした決着がついていないと思います。
梅村 冠動脈疾患を伴った高血圧を対象とした大規模臨床試験INVESTのサブ解析では、拡張期血圧を70〜80mmHg以下に下げると致死的および非致死的心筋梗塞のリスクが増加するというJカーブ現象が認められたことを報告しています。しかし、これはpost hocの解析であり、前向きの研究が必要でしょう。
筒井 臨床の場では、著明な拡張期血圧の低下がなければ、まず問題にはならないのではないでしょうか。
石光 JIKEI HEART Studyには冠動脈疾患患者が約3割含まれていましたが、ディオバン®群で131/77mmHgまで降圧しても問題はなかったようです（Mochizuki S et al. Lancet 2007;369:1431-1439）。
島田 JSH2009においては、降圧薬併用の場合には「少量利尿薬を積極的に併用すべきである」と述べられています。また、合剤の項目もあり、「欧米では利尿薬とその他の降圧薬の合剤を中心に多種類の合剤が使用されている」との記述もみられます。そこで続いて、新発売のコディオ®配合錠に焦点を当てたいと思います。コディオ®配合錠には2種類あり、コディオ®配合錠EXはディオバン®80mgとHCTZ12.5mgの合剤、コディオ®配合錠MDはディオバン®80mgとHCTZ6.25mgの合剤です。承認申請時のデータでは、いずれの配合錠ともにディオバン®80mg単独よりも降圧効果が強く、特に、コディオ®配合錠EXでは、収縮期血圧の変化で、─22mmHgという非常に強い降圧効果が示されています（図2）。また効果発現の点でも、コディオ®配合錠EXでは投与2週間で平均収縮期血圧140mmHg未満を達成できており、効果の発現が速いことも示されています（図3）。レスポンダーレート（平均拡張期血圧が90mmHg未満に低下、またはベースラインから10mmHg以上低下した割合）も高く、コディオ®配合錠EXでは83.3％となっています。また、海外データでは、アムロジピンよりも降圧効果が強く、特に夜間の降圧に優れることが示されています（図4）。
梅村 ファーストステップからコディオ®配合錠を使用できるのですか？
島田 【用法及び用量に関連する使用上の注意】には、「原則として、ディオバン®80mgで効果不十分な場合に本剤の使用を検討すること」とあります。なお、【効能又は効果に関連する使用上の注意】には、「過度な血圧低下のおそれ等があり、本剤を高血圧治療の第一選択薬としないこと」とあります。少なくともII度高血圧から使うということですね。
梅村 日本人での降圧目標（140/90mmHg未満）達成率は、1剤だと約40％なのです。さらなる降圧のために2剤、3剤と降圧薬を併用するのは、患者さんにとっても医師側にとってもストレスですから、配合錠1剤で済むとメリットは大きいと思います。
島田 コディオ®配合錠はコストベネフィットの点でも優れているようです。
石光 コディオ®配合錠は夜間血圧もよく下げるとのことですが、T（Trough）/P（Peak）比もディオバン®80mg単独よりも高いと思われます。図4と同じ文献（Palatini P et al. Eur J Clin Pharm 2002; 57:765-770）によると、レスポンダーにおける12週後のT/P比はコディオ®配合錠EXが0.76/0.74（各々、収縮期血圧/拡張期血圧）、アムロジピン（10mg）が0.66/0.62となっています。コディオ®配合錠EXのT/P比は高いことも分かります。
小室 コディオ®配合錠の代謝系への影響をみた長期投与試験（52週）のデータでは、血清尿酸値はさほど上昇しないようですね。いずれにせよ、降圧薬の選択肢が増えたことを歓迎したいと思います。
筒井 配合錠が2種類あるというのは便利ですね。どう使い分けるかが問題になると思います。
島田 本日は、JSH2009とコディオ®配合錠をめぐって有意義な討論をすることができました。どうもありがとうございました。